Diagnoza e Sindromës Down zakonisht vërehet menjëherë, pasi fëmija lind për shkak të pamjes fizike. Ndodhen disa karakteristika fizike të shoqëruara me gjendje të ndryshme, të cilat mund të çojnë prindërit ose mjekët të dyshojnë se fëmija ka Sindromën Down.
Disa nga karakteristikat përfshijnë:
-Tonalitet të ulët muskujsh që të çojnë në rezultate të hipotonisë.
-Një profil facial të sheshtë, hundë të sheshtë dhe të vogël.
-Sy, të cilët anojnë lart dhe të nxjerrë jashtë me lëkurë të palosur, që vazhdon vertikalisht mes kapakut të cepit të brendshëm të syrit.
-Një gojë të vogël, e cila bën që gjuha të duket paksa e madhe.
-Hapësirë e madhe mes gishtit të madh të këmbës dhe atij të dytit.
-Duar të gjera dhe gishtërinj të vegjël, në të cilin gishti i vogël i dorës është i përthyer nga brenda.
-Pëllëmba e dorës mund të ketë vetëm një vizë mes saj.
-Mund të jetë nën peshën mesatare dhe nën gjatësinë mesatare në lindje.
Por mund të thuhet se shumë nga këto karakteristika janë gjendur përgjithësisht në popullsi. Gjithësesi, një test kromozomik është i nevojshëm t'i bëhet bebes përpara se të diagnostikohet pozitivisht me këtë sindromë.